Santa Maria je svižná, středně náročná tzv. eurohra, ve které si každý hráč bude zakládat a rozvíjet svoji kolonii. Hráči zde budou pracovat s výběrem kostek a budováním svého herního systému. Hra pracuje s nižším vlivem náhody a není v ní přímý konflikt hráčů. Veškeré komponenty jsou jazykově nezávislé.
Během hraní zde bude rozšiřovat svoji kolonii umisťováním geometrických dílků znázorňujících budovy na vaši koloniální desku. Skrze kostky (které zde budou značit přistěhovalé dělníky) se zde budou aktivovat budovy, přičemž každá kostka bude spuštět celou řadu či sloupec budov v dané kolonii. Budovy se pak vyhodnocují v pořadí zleva doprava či zeshora dolů a na poslední takto aktivovanou stavbu se pak položí ona kostka, aby tuto pozici nadále blokovala. Kvůli tomu je zásadní přemýšlet nad tím, kam ve své kolonii umístíte nové stavby a v jakém pořadí budete kostky využívat.
Během hry budou hráči vyrábět různé suroviny, zavádět dopravní trasy, vysílat conquisadory a utvrzovat svoji náboženskou moc k najímání mnichů. Když si mnicha najmete, budete muset určit, zdali se stane učencem (čímž přinese stálou speciální schopnost), misionářem (přinese okamžitý bonus) nebo biskupem (příslib vítězných bodů na konci hry). Hráč který za tři kola nasbírá nejvíce spokojenosti do svých kolonií, vyhrává hru. Speciální postavy, herní bonusy i budovy se hru od hry obměňují, takže je každá další partie jiná.